中南大学湘雅医院金鑫团队发现ZDHHC2介导的AGK棕榈酰化激...

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2023年6月，中南大学湘雅医院金鑫团队在癌症专业老牌期刊《Cancer Research》上发表研究性论文：ZDHHC2-Mediated AGK Palmitoylation Activates AKT-mTOR Signaling to Reduce Sunitinib Sensitivity in Renal Cell Carcinoma。该研究鉴定到了ZDHHC2-AGK信号轴，并表明ZDHHC2是改善舒尼替尼在ccRCC中抗肿瘤功效的靶向候选物。

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    透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌的主要亚型，其特征是由于Von Hippel–Lindau（VHL）的早期失活而导致缺氧增加和血管生成相关基因上调。VEGF通路作为血管生成的主要效应通路，参与促进肿瘤的发生和发展。酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如舒尼替尼，抑制肿瘤的VEGF信号通路和血管生成，已被公认为晚期ccRCC的一线药物。长期使用TKIs后的原发性耐药性或获得性耐药性已成为延长ccRCC患者生存时间的障碍。了解调节ccRCC细胞对TKIs敏感性的潜在机制将有助于确定新的候选治疗药物，以提高TKIs在ccRCC中的抗肿瘤作用。

    PI3K信号通路的过度激活被认为是肿瘤进展中的一个重要因素，通过将磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）来促进AKT磷酸化和激活。然后，AKT通过mTOR下游效应子P70S6激酶（S6K）激活mTOR信号传导，以调节细胞周期进展、细胞增殖和代谢。多项研究表明，PI3K–AKT–mTOR轴的异常激活是肿瘤TKI耐药性的重要原因，尤其是肺腺癌和ccRCC。阻断AKT–mTOR信号通路的激活可以促进ccRCC对舒尼替尼的敏感性。因此，进一步探索AKT–mTOR信号通路的调节机制可以为ccRCC治疗提供新的候选治疗药物。

    酰甘油激酶（AGK）是一种线粒体内膜蛋白，不仅磷酸化单酰甘油和二酰甘油形成溶血磷脂酸和磷脂酸，而且参与调节前列腺癌症中EGF信号通路。此外，胡及其同事还发现，位于质膜（PM）的AGK通过磷酸化PTEN的Ser380、Thr382和Thr383来抑制PTEN的磷酸酶活性，从而激活PI3K–AKT–mTOR信号通路，促进CD8+T细胞增殖并增强抗肿瘤免疫。此外，据报道，AGK通过激活NF-kB途径促进肝细胞癌的血管生成。鉴于EGF、PI3K–AKT–mTOR和NF-kB信号的激活有助于TKI的耐药性，AGK也可能对肿瘤中TKI的敏感性产生影响，但其调节机制目前尚不清楚，需要探索。

    半胱氨酸残基的S-棕榈酰化是含有脂棕榈酸酯的蛋白质的翻译后修饰，是蛋白质靶向和运输的关键调节因子。S-棕榈酰化是一个可逆的过程，对蛋白质的功能至关重要，因为它调节蛋白质的亚细胞定位、功能和稳定性。棕榈酰酰基转移酶（PAT）于2002年首次被鉴定，负责靶蛋白的棕榈酰化。在人类细胞中，已经鉴定出20多个具有保守锌指DHHC（Asp–His–His-Cys）基序的PAT，即ZDHHCs。PAT失调和癌基因或抑癌蛋白的异常棕榈酰化在肿瘤发生中起着关键作用。近年来，有报道称异常的脂质代谢可导致癌症抗血管生成药物耐药性。然而，棕榈酰化蛋白脂质化在抗血管生成药物耐药性中的作用尚不清楚。

    在本研究中，我们旨在探索蛋白质棕榈酰化是否参与TKI抗性的过程，并阐明ccRCC的潜在机制。我们发现ZDHHC2与ccRCC细胞对舒尼替尼的耐药性密切相关。进一步的研究表明，ZDHHC2在Cys72催化AGK棕榈酰化，以增强AGK在PM中的定位，随后激活AKT–mTOR信号传导，导致ccRCC细胞对舒尼替尼产生耐药性。